신경전달 물질

신경전달 물질
김영훈 교수
신경전달물질의 기준은 신경세포가 이 물질을 합성하는 효소를 갖고 있으며, 세포 내에서 합성된 이 물질은 축삭돌기 말단으로 이동해 와서 시냅스 소포 내에 저장되고, 이는 다시 신경세포의 탈분극에 의해 시냅스 틈새로 분비되어, 수용체와 결합하면 생물학적인 반응을 일으키고, 이와 유사한 다른 물질로 그 수용체를 자극하면 동일한 수용체 반응이 나타나야 한다는 것이다. 
1960년대만 하여도 수종의 물질들만이 이 기준을 만족시키는 것으로 생각되었다. 이후 한 신경세포가 한 개 이상의 신경전달물질과 신경펩타이드들을 분비하고 있음이 밝혀지면서 그 개념의 변화가 불가피해졌다. 현재 신경전달물질의 확장된 개념은 “정보가 한 신경원에서 다른 신경원으로 전달하게 하는 물질”이라고 할 수 있다. 
신경전달물질은 크게 소분자의 물질로서 신경세포의 세포체에서 합성되어 기존의 신경전달물질의 기준을 만족시키는 고전적 신경전달물질들 classic neurotransmitter과 엔돌핀과 같이 핵주위질 perikaryon에서 합성되는 신경펩타이드 신경전달물질 neuropeptide neurotransmitter로 분류한다. 고전적 신경전달물질에는 카테콜아민, 세로토닌과 같은 단가아민들, 아세틸콜린, GABA와 L-글루타메이트와 같은 아미노산 신경전달물질 amino acid neurotransmitter들이 포함된다. 이 중 대표적인 신경전달물질들은 표 1과 같다.

1) 합성과 대사
카테콜아민계 신경전달물질인 도파민은 타이로신 tyrosine으로부터 합성된다. 합성의 첫 단계는 타이로신이 타이로신 수산화효소 tyrosine hydroxylase (TH)에 의해 dihydroxyphenylalanaine (DOPA)으로 되는 단계이며, TH가 속도제한효소이다. 도파민은 aromatic amino acid decarboxylase (AADC)에 의해 DOPA로부터 합성된다. 다시 도파민은 dopamine-β-hydroxylase (DBH)에 의해 노르에피네프린으로 전환된다. 도파민은 세포 내에서는 축삭말단의 미토콘드리아 외막에 분포하고 있는 단가아민 산화억제제 monoamine oxidase inhibitor (MAO)에 의해, 세포 외에서는 catechol-O-methyl transferase (COMT)에 의해 최종적으로 dihydroxyphenyl acetic acid (DOPAC)와 homovanilic acid (HVA)로 대사된다(그림 18). 뇌척수액 HVA 농도는 중추 도파민 활성도를 연구하는데 많이 활용되어 왔다. 도파민은 혈관-뇌 장벽을 통과할 수 없기 때문에 뇌 도파민 활성도를 높이려면 L-dopa를 사용한다.

단가아민 산화효소 monoamine oxidase (MAO)

MAO는 A형과 B형이 있다. 노르에피네프린, 세로토닌은 MAO-A를 통해 주로 대사되며, 페닐에틸아민 phenylethylamine, 벤질아민 benzylamine은 MAO-B를 통해 주로 대사된다. 반면 티라민 tyramine은 MAO-A, B 양자를 통해 대사된다. 대표적인 MAO-A 억제제는 clogyline, mocrobemide가 있으며, MAO-B 억제제에는 dephrenyl이 있다. 우울증과 항우울효과는 MAO-A와 더 관련이 있다.
카테콜-O-메틸전이효소 catechol-o-methyltransferase
도파민, 노르에프네프린, 에피네프린과 같은 카테콜아민은 시냅스 틈새에 많이 존재하는 COMT에 의해 대사된다. 사람에게 잘 알려진 COMT의 유전적 다형성이 있다. 즉 낮은 효소 활성도를 나타내는 L 형과 높은 효소 활성도를 나타내는 H 형 대립유전자가 있는 다형성이 존재하는데, LL 유전형의 경우 HH 유전형에 비해 3-4 배 낮은 효소활성도를 나타낸다. 서구인에서는 L 형과 H 형 두 대립유전자의 발현율이 거의 같다. 이 L 형 대립유전자는 양극성 장애 가운데 신속순환형 장애, 갱년기의 유방암 발생 등과 연관이 있다는 보고가 있다.

2) 분비
도파민 분비는 두 가지 독립적인 기전에 의해 조절된다. 첫째는 도파민 신경원의 점화 neuronal firing에 의해 일어나는 일시적 혹은 위상성 도파민 분비 transient or phasic dopamine release이고, 둘째는 전전두엽 피질로부터 조절 받는 지속적 혹은 강직성 도파민 분비 sustained or tonic dopamine release이다. 행동을 유발시키는 자극은 일시적으로 도파민 신경원을 점화시켜 도파민 분비 가운데 위상성 분비를 촉진시킨다. 강직성 도파민 분비는 세포 외 도파민 농도를 지속적으로 유지시키는 역할을 하며, 이를 통해 위상성 도파민 분비의 강도를 조절하는 것으로 생각된다. 정신분열병에서 장기간 전전두엽 피질활성이 감소함에 따라 피질 하에서는 강직성 도파민 분비가 저하되고, 시간이 흐르면서 이에 대한 보상반응으로 점차 위상성 도파민 분비가 증가하고, 이로 인해 병적인 행동들이 유발된다는 가설이 있다. 
3) 신경경로
가장 큰 도파민 신경세포핵 nucleus은 중뇌에 있는 흑질 substantia nigra과 복피개세포 ventral tegmental area (VTA)이다. 그 밖에 간뇌와 후각계, 망막 등에 작은 핵들이 있다. 뇌에는 도파민을 주된 신경전달물질로 사용하는 크게 네 개의 신경경로가 있다. 첫 번째 도파민 신경경로는 중뇌의 흑질 substantia nigra에서 시작되어 미상핵 caudate과 피각 putamen에 이르는 흑질-선조체 경로 nigrostriatal pathway이다. 이 경로는 퇴행성 뇌질환인 파킨슨병과 관련이 있고, 항정신병약물에 의해 이 경로가 차단되면 추체외로증상 extrapyramidal symptom인 파킨슨 증상 parkinsonian symptom이 나타난다. 두 번째와 세 번째 도파민 신경경로는 중뇌의 VTA에서 시작하여 전전두엽과 대상회 cingulate gyrus에 이르는 중뇌-피질 경로 mesocortical pathway와 VTA로부터 시작하여 후결절 olfactory bulb, 중격측좌핵 nucleus accumbens, 중격 septum, 편도 amygdala 등의 변연계에 이르는 중뇌-변연계 경로 mesolimbic pathway이다. VTA로부터 시작된 중뇌-피질 및 중뇌-변연계 경로가 항정신병약물의 치료작용을 중재한다고 알려져 있다. 이 중 중뇌-피질 경로의 도파민 신경세포들은 자가수용체를 갖고 있지 않다. 네 번째 도파민 신경경로는 시상하부의 궁상핵 arcuate nucleus과 뇌실 주위 회백질 periventricular gray matter에서 시작하여 중앙돌기 infundibulum와 뇌하수체 전엽에 이르는 결절-누드 경로 tuberoinfundibular patheway이다. 항정신병 약물에 의해 이 경로가 차단되면 프로락틴 prolactin 분비가 증가된다.

카테콜아민 핵

도파민과 노르에피네프린 핵 즉 카테콜아민 핵을 A 핵 nucleus이라고 한다. A 핵은 연수에서 뇌교에 이르는 후뇌부에 A1-A7 핵, 중뇌에 A8-A10 핵, 간뇌에 A11-A15 핵이 있으며, 후각계에 A16 핵, 망막에 A17 핵이 있다. 이 17쌍의 핵 중 A1-A7 핵이 노르에피네프린 핵이며, A8-A17 핵이 도파민 핵이다. 이 카테콜아민 핵들 중 잘 알려진 핵으로는 A6 핵이 청반 locus ceruleus이고, A9 핵이 흑질 substantia nigra, A10 핵이 복피개세포 ventral tegmental area이다. 인돌아민 핵들은 B 핵이라고 한다(그림 19).

4) 도파민 수용체
지금까지 5개의 도파민 수용체가 존재한다고 알려져 있다. 크게 도파민 D1, D5 수용체와 도파민 D2, D3, D4 수용체로 양분한다. 이중 D1형 수용체들은 아데닐레이트 사이클라아제 adenylate cyclase를 자극하고, D2형 수용체들은 이를 억제한다. 이들 수용체들은 조직에 따라 달리 분포한다. 즉 미상핵과 피각에는 도파민 D1, D2 수용체가 많고, 전전두엽에는 도파민 D1, D4 수용체가 많으며, 중격측좌핵 nucleus accumbens과 같은 일부 변연계 구조물에는 도파민 D3 수용체가 많고, 뇌하수체에는 D2 수용체가 많다. 
항정신병약물의 치료효과는 주로 D2 수용체를 매개로 나타난다. 항정신병약물을 장기간 사용하면 도파민 D2 수용체가 증가한다. 이는 지연성 운동장애 tardive dyskinesia와 관계가 있을 것으로 생각된다. 최근 D3 수용체 유전적 다형성 genetic polymorphism도 지연성 운동장애의 발생과 관련이 있다는 보고가 있다. 한편 D2 수용체 보다는 D3, D4 수용체에 결합력이 강한 항정신병 약물들이 정신분열병의 치료에 더 효과적이라고 보는 시각도 있다. 
6) 도파민 수송체 
도파민, 노르에피네프린, 세로토닌 수송체는 이미 그 유전적 구조들이 잘 밝혀져 있으며, 모두 12개의 횡막구조 transmenbrane domain를 갖고 있다. 이들은 시냅스로 분비된 단가아민들을 재흡수함으로서 신경전도에서 있어 핵심적인 조절기능을 하고 있다. 도파민 수송체는 조직에 따라 분포에 차이가 있다. 중뇌-피질 경로와는 달리 중뇌-변연계 경로에는 도파민 수송체가 없다.

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도파민 수송체 단백질 dopamine transperter protein (DAT)을 만드는 유전자 (DAT1)에는 몇 개의 유전적 다형성이 있다.

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이 중 잘 알려진 것은 3' 미전사부위 untranslated region에 있는 40 bp variable number of tandem repeat (VNTR) 유전적 다형성이다. 구미인에서 40 bp 10회 반복 repeat의 빈도가 0.70이고, 9회 반복의 빈도가 0.24이다. 북중미인 혹은 남미인은 10회 반복만을 나타내나 아프리카인 혹은 중동인에서는 이의 빈도가 0.35-0.50 정도로 낮다(그림 20). 엑손 8에도 한 개의 VNTR 다형성이 더 있으며, 이 외에도 30여종의 단일염기다형성 single nucleotide polymorphism (SNP)이 알려져 있다.

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7) 도파민계의 기능
도파민은 보상체계 reward system, 의욕체계 will system, 주의력 attention, 공격성, 학습과 관계된다. 도파민 신경경로 중 흑질-선조체 경로 nigrostriatal pathway는 비수의적 운동기능과 관련이 있다. 중뇌-피질 경로 mesocortical pathway는 인지기능, 중뇌-변연계 경로 mesolimbic pathway는 감정과 관련이 있다. 
도파민은 정신분열병과 관련이 깊다. 정신분열병의 원인에 대한 가설 가운데 도파민 과활성 dopamine overactivity 가설이 가장 유력하다. 실제 정신분열병 치료제들은 모두 도파민 수용체 차단작용이 있고, 항정신병 효과는 도파민 D2 수용체 차단강도와 상관이 있다. 또한 암페타민은 도파민 분비를 촉진시키는데 암페타민 중독 시 피해망상, 환청과 같은 정신분열병 증상이 나타난다. 즉 망상, 환청과 같은 정신분열병 양성증상은 중뇌-변연계 경로 mesolimbic pathway에서의 도파민 과활성과 관련이 있을 것이다. 결절-깔때기 경로 tuberoinfundibular pathway는 내분비기능과 관련이 있다. 항정신병 약물을 복용할 때 혈중 프로락틴치가 상승하는데, 이는 이 결절-깔때기 경로의 도파민 수용체가 항정신병 약물에 의해 차단되어 나타난다. 그 밖에 우울증과 양극성 장애의 조증에 있어서도 도파민의 역할이 중요한 것으로 알려져 있으며, 최근에는 술, 아편, 대마, 담배 등 각종 물질중독에 있어서도 도파민이 상당히 관여하는 것으로 알려지고 있다. 즉 VTA에서 중격측좌핵 nucleus accumbens에 이르는 도파민 신경경로가 약물의 강화기전 reinforcement mechanism과 관련이 있다고 알려지고 있다.

DARPP-32 신호전달

중격측좌핵 nucleus accumbens에 있는 도파민 신경원 축삭말단의 세포 외에 도파민 농도가 증가하는 것이 향정신약물들의 보상기전과 관련이 있다고 알려져 있다. 예를 들면, 카페인은 아데노신 A2A 수용체를 활성화시켜 아데닐레잍 사이클라제를 활성화시키고, 이는 cAPM를 생산하여 단백질 인산화효소 A (PKA)를 활성화시킨다. PKA는 dopamine- and cAMP-regulated phosphoprotein of M (r) 32 kDa (DARPP-32)를 인산화시키는데, 이 DARPP-32는 중격측좌핵의 세포 외에 도파민, 글루타민, 세로토닌의 농도를 높인다. 또한, 도파민도 D1 수용체를 통해 아데닐레잍 사이클라제를 활성화시키고, 이는 cAPM를 생산하여 PKA를 활성화시킨다. PKA는 dopamine- and cAMP-regulated phosphoprotein of M (r) 32 kDa (DARPP-32)를 인산화 시키는데, 이는 강력한 단백질 탈인산화효소-1 (PP-1)의 억제효소로서, 이로 인해 여러 인산화 단백질들의 활성이 강화된다. DARPP-32는 Ca ++ 이온 의존적으로 칼시뉴린 calcineurin에 의해 탈인산화되고, PP-1들은 다시 활성을 찾는다. 이 DARPP-32 신호전달은 남용약물의 보상기전은 물론 각종 신경정신질환에서 도파민 신경전달의 장애를 이해하는데 있어 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다.

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1) 합성과 대사
노르에피네프린도 도파민과 같은 카테콜아민계 신경전달물질로서 DBH에 의해 도파민으로부터 합성된다. 이는 자율신경계에 존재하며, 대부분은 뇌보다는 부신 수질에서 만들어진다. 노르에피네프린은 다시 페닐에탄올아민-N-메틸전이효소 phenylethanolamine-N- methyltransferase (PNMT)에 의해 에피네프린 epinephrine으로 전환되는데, 뇌에서는 에피네프린의 양이 극히 적고 역할이 미미하다. 노르에피네프린도 도파민과 같이 MAO나 COMT에 의해 대사되는데, 중추에서 생성된 노르에피네프린은 주로 3-methoxy-4- hydroxy phenyl glycol (MHPG)로, 일부는 vanylmandelic acid (VMA)로 대사된다. 소변에서 검출되는 MHPG는 대부분 부신에서 합성된 노르에피네프린의 대사물이다. 이는 중추신경계 노르에피네프린 활성도를 반영하는 임상지표로 활용되어 왔다. 
2) 신경회로 
노르에피네프린 신경세포핵 가운데 가장 큰 것은 뇌교 후상측에 위치한 청반 locus ceruleus이다. 주로 연수로부터 시작된 하행경로는 척수로 내려가며, 청반에서 나오는 상행경로는 대뇌피질, 시상, 시상하부 및 소뇌을 비롯한 뇌 전역으로 널리 투사 된다. 이는 노르에피네프린이 중추신경계 전역을 조절하고 통제하고 있음을 의미한다.
3) 노르에피네프린 수용체 
노르에피네프린 수용체, 즉 아드레날린 수용체는 크게 α1, α2, β1, β2, β3, β4-adrenoreceptor (AR)로 분류된다. α1-AR은 다시 α1a, α1b, α1d-AR로 세분되고, α2-AR도 α2a, α2b, α2c, α2d-AR로 세분된다.

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주로 시냅스후 흥분성 수용체인 α1-AR는 phospholipase C (PLC)를 활성화시켜 inositol triphosphate (IP3)의 생성을 촉진시킨다. 주로 시냅스전 억제성 수용체인 α2-AR은 아데닐레이트 사이클라아제 adenylate cyclase (AC)를 억제한다. 시냅스후 수용체인 β1-AR, β2-AR, β3-AR, β4-AR는 AC를 활성화시킨다. 최근에 알려진 β3-AR는 지방세포 adipocyte에 있으며 신체 에너지 대사에 관여한다.

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β4-AR는 심장조직에서 발견되며 심박동을 증가시킨다. 
α1-AR은 삼환계 항우울제나 항정신병약물 치료 시 발생하는 진정효과 및 기립성 저혈압과 관계가 있다. α2-AR은 축삭돌기 말단에서 자가수용체 역할을 한다. 이 수용체 효현제인 클로니딘 clonidine은 노르에피네프린 생산과 분비를 저하시켜 약물 금단 증상, 불안 등 여러 정신질환을 치료하는데 사용된다. 또한 이 수용체의 길항제인 요힘빈 yohimbin은 불안을 야기시킨다. 삼환계 항우울제들의 치료효과는 치료 시작 후 2-3주 후에나 나타난다. 이 약물들은 β1-AR의 수를 감소시키는 것으로 알려져 있다. 따라서 삼환계 항우울제의 치료효과는 β1-AR의 하향조절 down regulation과 관계가 있는 것으로 생각된다. 
4) 노르에피네프린 수송체
노르에피네프린 수송체 norepinephrine transporter는 시냅스 틈새로부터 노르에피린을 재흡수하여 신경신호를 종결하는 역할을 하며, 이는 코카인과 암페타민은 물론 많은 항우울제들이 작용하는 부위이기도 하다. 이 유전자에도 이십여종의 단일염기다형성이 있음이 확인되었고, 이들과 우울증과의 연관성이 추정된 바 있다.

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5) 노르에피네프린계의 기능
노르에피네프린은 각성 alertness과 관련이 있으며, 공포반응과 스트레스 반응에 관여한다.

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노르에피네프린은 특히 감정과 밀접한 관련이 있어, 노르에피네프린 신경전도의 장애가 우울증이나 양극성 장애와 같은 기분장애의 원인으로 생각되고 있다. 즉 우울증은 노르에피네프린이나 도파민의 기능이 저하된 상태이며, 조증은 노르에피네프린의 기능이 지나치게 항진된 상태라는 카테콜아민 가설이 있다. 그러나 세로토닌 신경계에만 작용하는 항우울제인 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI)들이 현재 우울증의 일차치료제로 가장 선호된다는 사실로 미루어 볼 때 이 가설은 지나치게 단순화된 것이라고 생각된다.

1) 합성과 대사 
세로토닌 serotonin: 5-hydroxytrytamine (5-HT)은 전구물질인 트립토판 tryptophan으로부터 합성된다. 트립토판은 트립토판 수산화효소 tryptophan hydroxylase (TPH)에 의해 5-hydroxytryptophan (5-HTP)이 되고, 이는 다시 AADC에 의해 세로토닌이 된다. TPH가 속도제한효소이며, AADC는 도파민 합성에도 관여하는 효소로서 뇌에 대량 있다. 세로토닌은 주로 MAO에 의해 대사되어 비활성물인 5-HIAA (5-hydroxy-indole acetic acid)가 된다. 세로토닌은 뇌-혈관 장벽을 통과하지 못하기 때문에 뇌의 세로토닌 활성도를 높이려면 전구물질인 L-트립토판을 사용한다. 송과선 pineal gland에서는 N-아세틸 전이효소 N-acetyl- transferase에 의해 세로토닌이 N-아세틸세로토닌 N-acetyl-serotonin이 되었다가 hydroxy-indole- O- methyltransferase (HIOMT)에 의해 멜라토닌 melatonin이 된다(그림 18).
2) 신경회로
세로토닌 핵은 주로 연수와 뇌교와 중뇌 중심부에 널리 분포하여 8개의 핵이 봉선핵군 raphe nuclei complex을 이룬다. 세로토닌의 핵들은 후뇌에서 노르에피린의 핵들과 유사한 위치에 분포를 하며, 상행경로 및 하행경로로 이루어진 신경경로도 유사하다. 상행경로는 기저신경절, 측두변연계, 뇌하수체, 뇌간, 소뇌, 신피질을 포함한 중추신경계 전역에 광범위하게 투사되며, 세로토닌은 이를 통해 노르에피네프린과 마찬가지로 대뇌를 전반적으로 조절한다. 주로 연수에서 시작된 하행경로는 척수로 내려간다.

인돌아민 핵

인돌아민 핵들은 B 핵이라고 한다. B 핵들은 B1 -B8 핵이 있으며, 위치는 같은 번호의 A 핵들과 유사하다. 이중 B4 핵이 대봉선핵 nucleus raphe magnus, B7 핵이 배봉선핵 dorsal raphe nucleus이다. B1-B3 핵으로부터 척수로 가는 하행경로가 시작되고, 주로 B7 - B8 핵으로부터 변연계로 가는 경로가 시작된다(그림 19).

3) 세로토닌 수용체
현재 세로토닌 수용체는 크게 7군 (5-HT1~5-HT7) 14종의 수용체로 분류된다. 5-HT1 수용체는 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E, 5-HT1F 수용체로 분류되며, 이들은 아데닐레이트 사이클라아제 adenylate cyclase (AC)를 억제시켜 cAMP 생성을 감소시킨다. 5-HT2 수용체는 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C 수용체로 분류된다. 이들은 모두 포스포리파아제 C (PLC)를 활성화시켜 IP3 생성을 증가시킨다. 이전에 5-HT1 수용체군으로 잘못 분류되었던 5-HT1C 수용체는 유전자 구조, 관계된 이차전령계에 의해 5-HT2C로 재분류되었다. 세로토닌 수용체 가운데 5-HT3 수용체만이 이온성 수용체이다. 5-HT4, 5-HT6, 5-HT7 수용체는 AC를 활성화시켜 cAMP 생성을 증가시키며, 5-HT5A와 5-HT5B 수용체와 연관된 이차전령계는 아직 밝혀져 있지 않다.

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5-HT1 수용체는들은 불안, 우울, 알콜리즘, 공격성, 강박증, 체온조절, 심혈관 반응과 관련이 있다. 5-HT1A 수용체를 효현제인 부스피론 buspiron으로 자극하면 항불안효과를 나타내며, 5-HT1B 수용체는 공격성과 관련이 있다는 보고들이 많다. 5-HT1E와 5-HT1F 수용체의 분포와 기능에 대해서는 현재까지 거의 알려져 있지 않다. 
5-HT2 수용체들은 식욕, 수면, 체온조절, 심혈관 반응, 운동기능은 물론 불안, 환청의 정신병리와 관련되며, 특히 항우울제나 항정신병약물의 효과가 주로 이 수용체를 통해 나타난다. 삼환계 항우울제를 2-3주 사용하면 β1-AR의 하향조절은 물론 5-HT2A 수용체에도 하향조절이 일어난다. 따라서 5-HT2A 수용체도 항우울작용이 중재되는 중요한 작용부위로 생각되고 있다. 5-HT2B 수용체는 신경계에서는 소뇌 등에 분포하나 그 기능은 잘 알려져 있지 않으며, 말초에서는 위장관과 심혈관계에 분포하며 평활근 운동과 관계된다.

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5-HT2C 수용체는 뇌와 맥락총 choroid plexus에서만 발견되고, 이 수용체가 활성화되면 활동이 저하되고 잘 먹지 않는다. 이 수용체는 식사장애의 치료제 개발과 관계되어 최근 큰 관심을 받고 있다. 이 수용체가 자극되면 식욕이 감소하고 차단되면 식욕이 증가한다. 
5-HT3 수용체는 구토, 편두통, 약물금단과 관계가 있다. 이들 수용체는 항암제나 방사선 치료에 따른 오심과 구토에 관여되며, 이들 증상은 이 수용체의 길항제인 ondansetron, granisetron, tropisetron으로 치료한다. 
5-HT4 수용체는 뇌에서는 도파민, 세로토닌, 아세틸콜린, GABA와 같은 신경전달물질의 분비를 조절하여 시냅스에서의 신경전도를 증진시킨다. 이 수용체는 또한 기억을 항진시키는 것으로 알려져 있다. 
쥐에서 발견 된 5-HT5 수용체는 70% 이상의 아미노산 배열 동질성을 갖는 5-HT5A와 5-HT5B의 두 형이 있다는 것 외에는 특별히 알려진 것이 없다. 
5-HT6 수용체는 클로자핀, 올란자핀, 쿠에티아핀과 같은 항정신병약물들과 클로미프라민, 아미트리프틸린, 독세핀과 같은 항우울제들에 의해 길항되는 수용체이다. 따라서 정신질환의 병태생리나 치료기전과 관련이 있을 것으로 추정된다. 
비정형 항정신병약물인 클로자핀, 리스페리돈과 여러 항우울제들이 5-HT7 수용체와 결합한다. 특히 항우울제를 장기처치하면 이 수용체에 하향조절이 일어나기 때문에 이들 수용체 길항제들이 항우울효과를 갖고 있는지의 여부가 관심을 끌고 있다. 
4) 세로토닌 수송체 
세로토닌 수송체 5-HT transporter (5-HTT)는 상당수 항우울제들의 일차적인 작용부위로서 그 임상적 의미가 크다. 5-HTT에는 잘 알려진 두개의 유전적 다형성이 있다. 하나는 인트론 intron 3에 있는 variable number of tandem repeat (VNTR) 다형성으로 구미인은 17 bp의 10회, 12회 반복이 가장 흔한 형이다. 17 bp 10회 반복의 빈도는 일본은 0.02. 아프리카인은 0.26, 구미인은 0.46으로 인종간 차이가 현저하다. 다른 하나는 촉진자 promotor 부위에 있는 44 bp 삽입/결손 insertion/deletion 다형성이다. 후자를 5-HT transporter-linked polymorphic region (5-HTTLPR) 다형성이라 한다. 구미인은 44 bp 결손형인 s (short)형 대립유전자 빈도가 0.30, 44 bp 삽입형인 l (long)형 대립유전자 빈도가 0.61인데 비하여 동양인은 s형 대립유전자 빈도가 l형 빈도보다 높다(그림 20). 최근 5-HTTLPR 다형성은 항우울제의 치료반응과 관련이 있음이 보고되어 있다.

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5) 세로토닌계의 기능
세로토닌은 대개 억제성으로 작용하는 신경전달물질로 수면, 섭식, 통증, 체온조절, 심혈관 반응, 성행위, 불안, 우울 등의 기본적인 생리현상들과 관계가 있다. 특히 세로토닌의 저하는 공격성, 충동성, 자살과 관계가 있음이 확인되고 있다. 충동적이고 잔인한 형태의 자살기도자들에서 뇌척수액 5-HIAA 농도가 낮다는 것은 이미 잘 알려져 있는 사실이다. 세로토닌 길항제인 lysergic acid diethylamide (LSD)는 정신분열병에서와 같은 환각을 유발시킨다. 임상에서는 세로토닌이 우울증, 정신분열병, 강박장애, 불안장애, 식사장애, 수면장애, 성 장애, 충동조절장애, 발달장애, 퇴행성 뇌질환, 물질남용, 스트레스 장애, 운동장애 등 여러 신경정신질환의 원인에 관여하는 것으로 생각된다. 특히 우울증과의 관계는 매우 중요하다. 한편 밤에 송과선에서 세로토닌으로부터 합성되는 멜라토닌은 일주기 리듬 circardian rhythm과 관련이 있고, 계절성 정동장애 seasonal affective disorder의 치료와 비행시차 jet lag을 극복하는데 활용된다.

유전자 조작 생쥐

유전자 조작으로 TH의 기능을 를 없앤 생쥐는 심장형성이 억제되어 모두 태중 사망하고, DBH의 기능을 없앤 생쥐는 태중 사망하기도 하고 일부 생존하는 경우도 있다. 유전자 조작으로 5-HT1B 수용체를 없앤 생쥐는 공격성을 나타내며, 5-HT2C 수용체가 없는 생쥐는 표현형으로 비만과 간질을 나타낸다. 이는 항정신병약물이나 항우울제 사용에 의한 이상반응인 비만 혹은 경련과 관계가 있을 것이다. 또한 PLC의 기능을 없앤 생쥐는 간질발작과 학습장애를 보인다.

(1) 합성과 대사
아세틸콜린은 acetyl-CoA 와 콜린 choline으로부터 콜린 아세틸전이효소 choline acetyltransferase (CAT)에 의해 합성되고, 다시 아세틸콜린에스터라제 acetylcholinesterase에 의해 콜린과 아세테이트 acetate로 분해 된다.
(2) 신경회로
아세틸콜린 신경세포핵들은 주로 전뇌의 기저부에 있다. 이 중 담창구 globus pallidus의 전방 내측에 위치한 마이너트 Meynert 핵이 가장 크며, 이는 주로 대뇌피질로 투사된다. 기타 diagonal band of Broca와 중격핵 septal nucleus을 이루고 해마와 대상회 cingulate gyrus로 투사되는 신경핵과 기저신경절 내의 주요 구조로 들어가는 신경핵이 있다. 알쯔하이머병에서는 이 전뇌 기저부의 아세틸콜린계 세포소실이 심하다. 이 밖에 후뇌에는 외피개세포 lateral tegmental area에 전뇌보다 작은 신경핵이 있다. 
(3) 아세틸콜린 수용체 
아세틸콜린 수용체에는 이온성 수용체인 니코틴성 수용체 nicotinic receptor (nAChR)와 대사성 수용체인 무스카린성 수용체 muscarinic receptor (M1~M5)의 두 종류가 있다. 
니코틴 수용체는 뇌와 신경근육접합부 neuromuscular junction (NMJ)에 있다. NMJ에서는 니코틴 수용체는 대개 두 개의 α 소단위와 한 개씩의 β, γ, δ 소단위로 구성되며, 그 중앙이 이온통로이다. 아세틸콜린 두 분자에 의해 이 이온통로가 열린다. 현재 α 소단위는 α1 ~ α9이 알려져 있으며, β 소단위는 β1 ~ β4가 알려져 있다. 이 중 α1 소단위와 β1 소단위는 근육형으로 뇌에는 없다. 뇌의 nAChR은 대개 두개의 α 소단위와 3개의 β 소단위로 구성되거나 또는 5개의 α 소단위만으로 구성된다. 뇌에 가장 흔한 형은 α4β2 수용체와 α7 수용체이다. α-bungalotoxin은 α7 수용체를 길항하고 D-tubocurarine은 α4β2 수용체를 길항한다. 
무스카린성 수용체는 M1 ~ M5 수용체의 다섯 가지가 알려져 있다. 이 중 M1 수용체, M3 수용체, M5 수용체는 PLC를 활성화시켜 IP3를 증가시키고, M2 수용체와 M4 수용체는 AC를 억제시켜 cAMP의 생성을 저하시킨다. 
(4) 아세틸콜린계의 기능 
아세틸콜린은 뇌외에도 근육계에 존재하며, 결합하는 수용체에 따라 흥분성 혹은 억제성으로 작용한다. 아세틸콜린은 뇌에 광범위하게 분포하고 각성상태에 영향을 미친다. 뇌에서는 주로 기억 및 학습에 관여하며, 또한 신속안구운동 rapid eyeball movement (REM) 수면을 조절하는 것으로 알려져 있다.

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항콜린제를 복용하는 환자는 학습이나 기억의 장애를 나타내며, 이의 과복용으로 콜린성 위기 cholinergic crisis가 초래되면 기억장애, 착란, 환각, 지남력장애의 증상들이 나타난다. 알쯔하이머 치매의 인지기능장애는 아세틸콜린계 신경세포의 파괴로 인한 것으로 추정되며, 아세틸콜린에스터라제 억제제acetylcholinesterase inhibitor (AchEI)들이 인지기능 촉진제로 사용된다.

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이들 콜린에스터라제를 가역적으로 억제하는 약물로는 피소스티그민 physostigmine이 있으며, 치명적인 유기인산제제들은 비가역적으로 이를 억제한다. 최근 각종 무스카린성 혹은 니코틴성 수용체 효현제들이 치매 치료제로서 개발 중에 있다. 
무스카린은 타액분비, 땀분비, 축동, 호흡곤란, 복통, 설사, 현기를 유발한다. 항정신병약물 혹은 삼환계 항우울제를 사용할 때 나타나는 시야혼탁, 구갈, 변비, 배뇨곤란 등은 무스카린성 부작용이다. 아트로핀 atropine과 스코포라민 scopolamine이 대표적인 무스카린 길항제이다. 니코틴은 소량에서는 신경세포를 활성화시키나 대량에서는 중추신경계를 진정시킨다. D-tubocurarine이 대표적인 니코틴 길항제이다. 니코틴 수용체 가운데 특히 α4β2 수용체와 α7 수용체가 기억과 관계가 있음이 보고되어 있으며, α7 수용체의 유전적 결함이 정신분열병에서도 보고된 바 있다.

히스타민 histamine은 히스티딘 histidine으로부터 AADC에 의해 합성되고, MAO 혹은 디아민산화효소 diamine oxidase에 의해 대사된다. 중추신경계에서 히스타민은 매우 제한적으로 뒤쪽 시상하부의 tuberommamillary nucleus에서 만들어져서 대뇌피질, 변연계, 시상, 척수로 투사된다.

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히스타민 수용체는 H1, H2, H3 수용체의 세 종류가 있는데, H1 수용체는 PLC를 활성화시켜 IP3와 DG를 생산하고, H2 수용체는 AC를 활성화시킨다.

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H3 수용체는 G-단백질 연계 수용체에 속하며 이에 연결된 신호전달계는 아직 잘 모른다. 히스타민은 수면-각성주기, 호르몬분비, 심혈관조절, 체온조절, 섭식, 기억기능에 관여하는 것으로 알려져 있다. 삼환계 항우울제들을 사용할 때 나타나는 진정, 체중증가, 저혈압과 같은 이상반응은 주로 H1 수용체를 통해서 나타난다.

1) 합성과 대사
γ-아미노부틸산 γ-aminobutylic acid (GABA)는 글루탐산 glutamic acid으로부터 글루탐산 탈탄산효소 glutamic acid decarboxylase (GAD)에 의해 생성되고, 시냅스로 분비된 GABA는 신경세포나 인접한 교세포 glial cell로 재흡수된다. GABA는 GABA 트랜스아미나제 transaminase에 의해 succinic semialdehyde로 대사되어 Krebs 회로로 연결된다.
2) GABA 신경경로 
GABA는 중추신경계에만 존재하고 뇌-혈관 장벽을 넘지 못한다. GABA 신경경로는 국지회로 local circuit와 긴 신경경로 long tract의 혼합 형태를 가진다. 대뇌피질과 변연계에서는 대부분 국지회로를 가진다. 이 부위에서 GABA는 짧은 억제성 중간신경원 inhibitory interneuron들이 사용하는 국소성 중재물질이다. 그러나 미상핵과 피각에 있는 GABA 신경세포는 담창구와 흑질로 긴 신경경로를 낸다. 또한 소뇌에도 GABA의 긴 신경경로가 있다. 카테콜아민, 세로토닌, 아세틸콜린에 비한다면 GABA는 매우 넓은 분포를 보이며, 전체 신경원의 40%를 차지하는 양적으로도 가장 많은 신경전달물질이다.
3) GABA 수용체 
GABA 수용체는 크게 GABAA, GABAB, GABAC의 3 종류로 구분된다. GABAA와 GABAc 수용체는 이온성 수용체이고 GABAB 수용체는 G-단백질 연계 수용체이다.

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GABAA 수용체는 2개의 α 소단위, 2개의 β 소단위와 1개의 γ 소단위로 구성되며, 중앙에는 Cl- 이온통로가 형성되어 있다. GABA는 Cl- 이온의 세포 내 유입으로 억제성 과분극을 일으키며, 이는 GABAA 길항제 bicuculine에 의해 억제된다. 최근에 알려진 바로는 GABAA 수용체의 α와 β 소단위 접합부에 GABA 결합부위가 있고, α와 γ 소단위 접합부에 벤조디아제핀 결합부위가 있다. 인간에서 GABAA 수용체는 α 소단위 (α1~α6), β 소단위 (β1~β4), γ 소단위 (γ1~γ4)들로 구성되며, 그 외 δ, ε, π, θ 소단위들이 발견된다(그림 21). 이들의 유전자는 염색체 4, 5, 15번과 X 염색체에 있다. 이 중 포유류 뇌에서 가장 흔한 형은 2개의 α1과 2개의 β2와 1개의 γ2 소단위가 결합한 α1β2γ2 pentamer이다.

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벤조디아제핀에 의한 진정, 항불안작용, 항경련작용, 근육이완효과, 기억력 저하는 모두 GABAA 수용체를 통해 나타난다. 그러나 모든 GABAA 수용체에 벤조디아제핀이 결합하지는 않는다. 이들의 결합에 있어 가장 중요한 결정인자는 GABAA 수용체에 있는 α 소단위의 특성이다. α1, α2, α3, α5 소단위에 있는 히스티딩 histidine 측쇄가 아르기닌 arginine 측쇄로 치환된 α4, α6 소단위를 갖는 GABAA 수용체에는 벤조디아제핀이 결합하지 않는다. 디아제팜 diazepam, 클로나제팜 clonazepam, 트리아졸람 triazolam과 같은 전형적인 벤조디아제핀은 α1β2γ2, α2β2γ2, α3β2γ2, α5β2γ2 수용체 모두와 높은 친화력을 갖는 반면, 최근 수면제로 널리 사용되고 있는 졸피뎀 zolpidem은 α1β2γ2 수용체에는 매우 높은 친화력을 보이나 α2β2γ2와 α3β2γ2 수용체에는 낮은 친화력을 보이고 α5β2γ2 수용체에는 매우 낮은 친화력을 보이나 α4β2γ2와 α6β2γ2 수용체와는 전혀 결합하지 않는다. 현재까지 알려진 바로는 α1 소단위는 진정효과, 항경련작용, 기억장애와 관련이 있고, α2, α3, α5 소단위는 근육이완효과와 항불안작용이 관련이 있다. GABAA 수용체에는 이외에도 바비투레이트 barbiturate 작용부위, 피크로톡신 picrotoxin 작용부위, 스테로이드 steroid 작용부위 등이 있다.

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GABAA 수용체와는 다르면서도 GABA에 의해 활성화되는 Cl- 이온통로 수용체가 있다. 이 수용체는 GABAA 수용체와는 달리 bicuculin에 의해 차단되지 않으며 벤조디아제핀, 바비튜레이트, 스테로이드와도 결합하지 않으나, GABAA 수용체와 같이 picrotoxin에 의해서는 차단된다. 또한 이는 GABAA 수용체와는 달리 cis-aminocarotonic acid (CACA)라는 GABA 효현제에 의해 활성화되는데, 이 수용체가 바로 GABAC 수용체이다. 이 수용체에는 ρ1, ρ2, ρ3 소단위가 알려져 있으며, 이의 유전자는 염색체 6번에 있다.

벤조디아제핀계 약물들

벤조디아제핀 수용체의 내인성 배위자 endogenous ligand는 아직 충분히 밝혀져 있지 않으나, β-carboline이 이 부위에 결합하여 벤조디아제핀과는 달리 불안을 야기시킨다. 벤조디아제핀 중독 시 응급처치로 사용하는 플루마제닐 flumazenil은 단지 벤조디아제핀 수용체에 작용하여 벱조디아제핀의 작용을 없애는 길항제이며, 이와 달리 벤조디아제핀의 항불안작용과는 상반되는 불안을 야기시키는 β-carboline과 같은 약물들을 역효현제 inverse agonist라고 한다.

GABAB 수용체는 G-단백질과 연계된 대사성 수용체이다. 이 수용체는 시냅스 전후에 있다. 시냅스전 GABAB 수용체는 노르에피네프린과 같은 다른 신경전달물질의 분비를 조절한다. 시냅스후 GABAB 수용체가 GABA에 의해 활성화되면 AC의 활성은 저하되고 Ca++ 이온통로는 닫히고 K+ 이온통로는 열린다. 이는 GABAB 수용체 효현제인 baclofen에 의해서 활성화 된다. 
4) GABA계의 기능 
GABA는 글루타메이트 glutamate 처럼 아미노산 신경전달물질이다. 이 두 가지 아미노산 신경전달물질은 서로 상호보완적 기능을 갖는데, GABA는 억제성, 글루타메이트는 흥분성 신경전달을 한다. GABA는 항불안작용과 관계가 있으며, 일부 간질은 GABA 결핍상태에 기인한다. 또한 미상핵 caudate에서 담창구 globus pallidus로 이르는 긴 신경경로의 소실은 헌팅톤씨병에서 특징적인 무도형 choreiform 운동을 일으킨다.

글라이신 glycine은 GABA와 더불어 억제성 아미노산이다.

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이는 세린 serine으로부터 transhydroxymethylase와 β-glycerate dehydrogenase에 의해 생성된다. 이는 주로 척수와 뇌간에 분포한다. 글라이신은 독립적인 수용체를 가지고 억제성 신경전달물질로 기능을 하지만, 일부는 글루타메이트 수용체 중의 하나인 N-methyl-D-aspartate (NMDA) 수용체에 작용부위를 갖고 이 흥분성 수용체의 보조수용체 역할을 한다.

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독립적인 글라이신 수용체는 strychnine-sensitive glycine receptor이고, GABA와 마찬가지로 그 자체가 중앙에 Cl- 이온통로를 형성하고 있는 억제성 수용체로서, 척수에 많이 분포한다. Strychnine은 이 수용체의 길항제로서 경련을 유발시킨다. 이 수용체는 3개의 α 소단위와 2개의 β 소단위의 복합체이다. α 소단위는 α1~α4가 알려져 있으며, β 소단위는 주로 구조적 역할을 한다. NMDA 수용체에 있는 글라이신 수용체는 non-strychnine-sensitive glycine receptor로서 양이온통로와 연관된 보조수용체이다.

1) 합성과 대사
글루타메이트 glutamate는 GABA와 함께 뇌에 대량 존재하며, 아스파테이트 aspartate와 더불어 대표적인 흥분성 아미노산 excitatory amino acid (EAA)이다. 글루타메이트는 뇌-혈관 장벽을 통과하지 못하여 포도당이나 α-케토글루타메이트 α-ketoglutamate, 오르니친 ornithine, 프로린 proline과 같은 전구물질들로부터 여러 경로를 통해 합성된다.

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2) 글루타메이트 신경회로
글루타메이트는 대뇌피질의 추체세포 pyramidal cell, 소뇌피질의 과립세포 granule cell, 미상핵, 해마, enthorhinal cortex에 많이 존재한다. 글루타메이트 신경경로로 가장 잘 알려진 것은 전전두엽 대뇌피질부터 기저신경절로로 가는 피질-선조체 경로 corticostriatal pathway와 시상에서 대뇌피질에 이르는 시상-피질 경로thalamocortical pathway이다.

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3) 흥분성 아미노산 수용체 
흥분성 아미노산 excitatory amino acid (EAA) 수용체는 크게 N-methyl-D-aspartate (NMDA) 수용체, α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol proprionic acid (AMPA) 수용체, kainate 수용체와 같은 이온성 수용체와 대사성 수용체들이 있다. 
NMDA 수용체는 NMDAR1과 NMDAR2A, 2B, 2C, 2D로 분류되고, AMPA 수용체는 GluR1, GluR2, GluR3, GluR4로 분류된다. Kainate에 친화력이 낮은 kainate 수용체는 GluR5, GluR6, GluR7로 분류되고, kainate에 친화력이 높은 kainate 수용체는 KAR1, KAR2로 분류된다. 이들은 대개 Ca++과 같은 양이온통로들과 연관되어 있어 양이온들의 세포내 유입을 유발한다. 이 이온성 글루타메이트 수용체들도 GABA나 니코틴 수용체와 같은 이온통로 수용체들과 마찬가지로 4~5개의 소단위로 구성된다. 그러나 이들의 구조는 GABA나 니코틴 수용체의 구조와는 다르다. 이들의 한 소단위의 횡막부위 (TMD) II는 세포 외로 나오지 않으며, 따라서 이 단백질의 C-말단은 세포 내에 있다(그림 22).

이전에 trans-1-aminocyclopetane -1,3-dicarboxylic acid (ACPD) 수용체로 알려졌던 수용체들이 대사성 수용체들이다. 이들은 제 1군인 mGluR1과 mGluR5, 제 2군인 mGluR2와 mGluR3, 제 3군인 mGluR4, mGluR6, mGluR7과 mGluR8로 분류된다. 제 1군은 PLC를 활성화시키고, 제 2군과 제 3군은 AC를 억제한다(그림 22). 
EAA 수용체 가운데 학습과 기억에 관계가 있고, 정신분열병의 모델 약물인 phencyclidine (PCP) 작용부위가 있으며, 글라이신 수용체가 보조수용체로 작용하는 NMDA 수용체에는 이들외에도 여러 조절물질들이 결합하는 부위가 있다. NMDA 수용체의 중앙은 양이온통로이며, 이의 내부에 PCP 결합부위가 있다. 허혈성 뇌질환 치료에 사용되는 MK-801은 PCP 결합부위에 대한 비경쟁적 길항제로서 마그네슘 이온과 더불어 이 양이온통로를 차단하는 것으로 알려져 있다.

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4) 글루타메이트계의 기능
글루타메이트는 신경전달물질일 뿐 아니라 과활성화되면 신경독소로 작용한다는 것도 알려져 있다. 이는 기억, 흥분성 독작용 excitotoxicity, 세포 사망의 기전과도 관련이 있다. 흥분성 독작용이 나타날 때에는 지속적이고 과도하게 Ca++ 이온이 세포내로 유입되어 산화질소 합성효소 nitric oxide synthetase (NOS)가 활성화되면서 세포내에서 L-아르기닌으로부터 산화질소 (NO) 가 생성되고, 이어 많은 세포내 효소들이 활성화되면서 세포는 죽게 된다. 영구기억이 형성될 때에도 Ca++ 이온통로가 장기간 열리는 longterm potentiation phenonmenon (LTP)이 일어나는데, 이는 NMDA 수용체를 통해 이루어진다. 또한 기억과 가장 관계있는 대뇌 구조물인 해마에 NMDA 수용체가 많이 분포한다. 이 수용체는 임상적으로는 간질, 허혈성 괴사, 편두통, 정신분열병과도 관련이 있다고 알려져 있다. PCP는 NMDA 수용체의 길항제로서 양이온통로를 차단하는데, PCP 중독은 지리멸렬한 사고와 말, 그리고 환각 등의 증상을 나타낸다. 이는 피해망상과 환청을 주로 나타내는 정신분열병의 암페타민 모델과 더불어 정신분열병의 두 가지 중요한 약물 모델 중의 하나이다. 글루타메이트는 도파민계와의 상호작용을 통해 정신분열병의 증상을 야기하거나 혹은 완화시킨다고 생각된다.